{"id":3065,"date":"2018-09-12T12:42:58","date_gmt":"2018-09-12T15:42:58","guid":{"rendered":"http:\/\/www.fmrp.usp.br\/?p=3065"},"modified":"2021-01-15T11:19:47","modified_gmt":"2021-01-15T13:19:47","slug":"arquivos-3065","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/sites.usp.br\/devfmrp\/en\/arquivos-3065\/","title":{"rendered":"Estudo da FMRP-USP mostra como v\u00edrus transmitido por mosquito se replica na c\u00e9lula"},"content":{"rendered":"

\"\"O mecanismo de replica\u00e7\u00e3o do v\u00edrus oropouche, de ocorr\u00eancia no Norte do Pa\u00eds, tem semelhan\u00e7as com o do HIV<\/em><\/p>\n

A febre oropouche \u00e9 uma doen\u00e7a transmitida por mosquitos, de ocorr\u00eancia em regi\u00f5es como o Norte do Brasil, produzindo sintomas parecidos com os da dengue. Pesquisadores da USP descreveram pela primeira vez a estrat\u00e9gia usada pelo v\u00edrus oropouche para se replicar dentro de c\u00e9lulas humanas. Os resultados est\u00e3o em artigo com colaboradores publicado na revista\u00a0PLOS Pathogens<\/em><\/a>.<\/p>\n

Como mostra o estudo, logo ap\u00f3s invadir a c\u00e9lula, o pat\u00f3geno \u201csequestra\u201d a organela conhecida como complexo de Golgi, que se transforma em uma verdadeira f\u00e1brica de v\u00edrus. Para isso, o oropouche recruta complexos proteicos da c\u00e9lula hospedeira chamados ESCRT (pronuncia-se \u201cescort\u201d), que t\u00eam a capacidade de deformar a membrana da organela, permitindo a entrada do genoma viral.<\/p>\n

\u201cEssa forma de sequestro do complexo de Golgi, por meio do uso de prote\u00ednas ESCRT, nunca havia sido demonstrado para nenhum outro v\u00edrus. \u00c9 uma descoberta que aponta novos alvos a serem explorados na tentativa de barrar a infec\u00e7\u00e3o\u201d, disse\u00a0Natalia Barbosa, doutoranda na Faculdade de Medicina de Ribeir\u00e3o Preto (FMRP) da USP e primeira autora do artigo.\u00a0O trabalho \u00e9 coordenado por Eurico Arruda e Luis L. P. da Silva, membros do Centro de Pesquisa em Virologia da FMRP e coautores do artigo.<\/p>\n

De acordo com Silva, muito pouco \u00e9 conhecido sobre os mecanismos de replica\u00e7\u00e3o dos v\u00edrus da fam\u00edlia\u00a0Peribunyaviridae<\/em>, \u00e0 qual pertence o oropouche.<\/p>\n

\u201cS\u00e3o pat\u00f3genos importantes do ponto de vista da sa\u00fade p\u00fablica. No Brasil, apenas o oropouche causa doen\u00e7as, mas em outras regi\u00f5es do mundo tamb\u00e9m s\u00e3o end\u00eamicos o v\u00edrus da encefalite de La Crosse e o Crimeia-Congo, causador de febre hemorr\u00e1gica. H\u00e1 tamb\u00e9m membros dessa fam\u00edlia que causam doen\u00e7as em gado\u201d, disse.<\/p>\n

No caso do oropouche, os sintomas s\u00e3o parecidos com os da dengue: dores nas articula\u00e7\u00f5es, na cabe\u00e7a e atr\u00e1s dos olhos, al\u00e9m de febre aguda. A diferen\u00e7a \u00e9 que em cerca de metade dos casos ocorre uma recidiva da doen\u00e7a ap\u00f3s a melhora dos sintomas.<\/p>\n

O v\u00edrus \u00e9 transmitido por um mosquito de h\u00e1bitos urbanos, o\u00a0Culicoides paraensis<\/em>, popularmente conhecido como borrachudo ou maruim. Estima-se em mais de meio milh\u00e3o os casos de infec\u00e7\u00e3o por oropouche em surtos ocorridos em vilarejos e cidades da Amaz\u00f4nia, mas ele tem aparecido tamb\u00e9m em outras regi\u00f5es do Pa\u00eds, sendo considerado por especialistas um v\u00edrus emergente.<\/p>\n

\u201cCertamente essa doen\u00e7a \u00e9 subnotificada, sendo muitas vezes confundida com outras arboviroses. \u00c9 considerada de baixa gravidade, mas o preocupante \u00e9 que ainda n\u00e3o sabemos quais as poss\u00edveis consequ\u00eancias da infec\u00e7\u00e3o para o sistema nervoso no longo prazo\u201d, disse Silva.<\/p>\n

Em experimentos\u00a0in vitro<\/em>, o grupo da FMRP observou que o v\u00edrus \u00e9 capaz de infectar neur\u00f4nios de camundongos e hamsters. Agora tentam reproduzir o experimento com c\u00e9lulas nervosas humanas.<\/p>\n

\u201cAparentemente, o oropouche \u00e9 capaz de infectar diversos tipos celulares, ou seja, consegue interagir com diferentes receptores encontrados na superf\u00edcie das c\u00e9lulas humanas. Mas ainda n\u00e3o conhecemos quais s\u00e3o os receptores usados por nenhum membro da fam\u00edlia\u00a0Peribunyaviridae<\/em>\u201d, disse Silva.<\/p>\n

.
\nMetodologia<\/h3>\n

Para desvendar os mecanismos de replica\u00e7\u00e3o do oropouche, os pesquisadores fizeram experimentos\u00a0in vitro<\/em>\u00a0com uma linhagem de c\u00e9lulas HeLa, a mais antiga e a mais usada em laborat\u00f3rios, derivadas de c\u00e9lulas de um tumor de colo de \u00fatero humano.<\/p>\n

\u201cAssim que as c\u00e9lulas s\u00e3o infectadas, o v\u00edrus come\u00e7a a produzir prote\u00ednas que atraem os complexos ESCRT da hospedeira para a membrana externa do complexo de Golgi. Essas prote\u00ednas ESCRT ent\u00e3o pressionam a membrana da organela em dire\u00e7\u00e3o ao interior e levam consigo o genoma viral. Desse modo o v\u00edrus brota para dentro do complexo. O mais prov\u00e1vel \u00e9 que, ap\u00f3s algum tempo, essa organela modificada e cheia de v\u00edrus acabe se fundindo com a membrana plasm\u00e1tica e liberando os pat\u00f3genos para o meio extracelular\u201d, disse Silva.<\/p>\n

Era sabido que outros v\u00edrus s\u00e3o capazes de recrutar a maquinaria ESCRT para se replicar, entre eles o HIV. O pat\u00f3geno causador da Aids usa essas prote\u00ednas para atravessar a membrana plasm\u00e1tica, que separa o meio intracelular do meio extracelular. \u201cMas esse mecanismo nunca havia sido descrito para a invas\u00e3o do complexo de Golgi por v\u00edrus\u201d, disse Silva.<\/p>\n

Constitu\u00edda por dobras de membranas e ves\u00edculas, essa organela tem como fun\u00e7\u00e3o primordial o processamento, armazenamento e distribui\u00e7\u00e3o de prote\u00ednas.<\/p>\n

\u201cN\u00e3o sabemos ao certo qual \u00e9 a consequ\u00eancia do sequestro do complexo de Golgi para a c\u00e9lula hospedeira. Mas cerca de 36 horas ap\u00f3s serem infectadas as c\u00e9lulas HeLa morrem\u201d, disse Silva.<\/p>\n

Em estudo anterior, coordenado por Arruda, o grupo havia mostrado que o oropouche \u00e9 capaz de produzir uma prote\u00edna \u2013 chamada NSs \u2013 que induz a c\u00e9lula hospedeira a entrar em um processo de morte programada conhecido como apoptose.<\/p>\n

\u201cEssa n\u00e3o \u00e9 uma prote\u00edna que faz parte da estrutura do v\u00edrus e n\u00e3o sabemos qual \u00e9 a vantagem para o pat\u00f3geno em matar a c\u00e9lula hospedeira por apoptose, mas pode ser resultado de um mecanismo de defesa. A prote\u00edna NSs \u00e9 isoladamente capaz de causar apoptose, e poderia vir a ser explorada, por exemplo, para matar c\u00e9lulas tumorais\u201d, disse Arruda.<\/p>\n

\nPoss\u00edveis alvos<\/h2>\n

Em um dos ensaios descritos no artigo da\u00a0PLOS Pathogens<\/em>, os pesquisadores manipularam c\u00e9lulas HeLa para elas n\u00e3o mais expressarem uma importante prote\u00edna do complexo ESCRT: a Tsg101. Para isso, usaram uma t\u00e9cnica conhecida como RNA de interfer\u00eancia, que consiste em inserir na c\u00e9lula uma pequena mol\u00e9cula de RNA que impede a express\u00e3o do gene de interesse.<\/p>\n

\u201cEssa interven\u00e7\u00e3o tornou as c\u00e9lulas HeLa mais resistentes \u00e0 infec\u00e7\u00e3o pelo oropouche. Elas demoram mais para morrer e ficam com uma carga viral bem mais baixa. Existem drogas experimentais que inibem a Tsg101 e vamos agora testar contra o oropouche\u201d, disse Silva.<\/p>\n

Por se tratar de uma prote\u00edna importante para o funcionamento da c\u00e9lula humana normal, ponderou Silva, talvez n\u00e3o seja poss\u00edvel usar no tratamento de pacientes drogas inibidoras de Tsg101 ou de outros membros do complexo ESCRT. O risco de efeitos adversos \u00e9 alto.<\/p>\n

\u201cMas \u00e9 poss\u00edvel que exista uma mol\u00e9cula capaz de inibir a intera\u00e7\u00e3o do v\u00edrus com a prote\u00edna humana sem barrar a atividade de Tsg101 na c\u00e9lula. \u00c9 algo que ainda precisa ser estudado\u201d, disse.<\/p>\n

Outro objetivo do grupo \u00e9 investigar quais s\u00e3o as prote\u00ednas produzidas pelo oropouche para recrutar o complexo ESCRT. \u201cElas tamb\u00e9m seriam potenciais alvos a serem explorados para barrar a infec\u00e7\u00e3o\u201d, disse Silva.<\/p>\n

O artigo\u00a0ESCRT machinery components are required for Orthobunyavirus particle production in Golgi compartments<\/em>, de Natalia S. Barbosa, Leila R. Mendon\u00e7a, Marcos V. S. Dias, Marjorie C. Pontelli, Elaine Z. M. da Silva, Miria F. Criado, Mara E. da Silva-Janu\u00e1rio, Michael Schindler, Maria C. Jamur, Constance Oliver, Eurico Arruda e Luis L. P. da Silva, pode ser lido em:\u00a0http:\/\/journals.plos.org\/plospathogens\/article?id=10.1371\/journal.ppat.1007047<\/a><\/p>\n

Refer\u00eancia: Jornal da USP – Adaptado de Karina Toledo \/\u00a0Ag\u00eancia Fapesp\u00a0–\u00a0Foto: Divulga\u00e7\u00e3o \/ Ibcmed<\/em>","protected":false},"excerpt":{"rendered":"

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