{"id":2936,"date":"2024-05-28T12:25:57","date_gmt":"2024-05-28T15:25:57","guid":{"rendered":"https:\/\/sites.usp.br\/lhea\/?page_id=2936"},"modified":"2024-11-11T15:25:54","modified_gmt":"2024-11-11T18:25:54","slug":"projetos","status":"publish","type":"page","link":"https:\/\/sites.usp.br\/lhea\/projetos\/","title":{"rendered":"Projetos"},"content":{"rendered":"\t\t
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\n\nAs c\u00e9lulas Natural Killer (NK), principal subtipo dentre as c\u00e9lulas linfoides inatas, podem afetar a frequ\u00eancia e a auto-renova\u00e7\u00e3o das c\u00e9lulas-tronco hematopo\u00e9ticas (CTH) normais por meio de suas propriedades secret\u00f3rias e citot\u00f3xicas (Figueiredo-Pontes LL, et al<\/em>. Improved hematopoietic stem cell transplantation upon inhibition of natural killer cell-derived interferon-gamma. Stem Cell Reports. 2021 Aug 10;16(8):1999-2013). Por outro lado, nossos dados preliminares sugerem um desvio das c\u00e9lulas NK de altamente citot\u00f3xicas para imaturas e secret\u00f3rias que favorece a sobreviv\u00eancia de C\u00e9lulas Iniciadoras da Leucemia (LICs, do ingl\u00eas, leukemic-initiating cells) e pode contribuir para a leucemog\u00eanese em neoplasias mieloproliferativas (Fernandes de Oliveira Costa A, et al<\/em>. Altered distribution and function of NK-cell subsets lead to impaired tumor surveillance in JAK2V617F myeloproliferative neoplasms. Front Immunol. 2022 Sep 23;13:768592) e leucemia mieloide aguda (Fernandes de Oliveira Costa A, et al<\/em>. Dysregulated Activating and Inhibitory Receptors on Natural Killer Cells Predicts Immune Escape and Poor Outcomes in Acute Myeloid Leukemia, Blood 140 (S1): 9113-9114, ASH 2022). Estas e outras evid\u00eancias de evas\u00e3o imune em diversos modelos de leucemia nos levam \u00e0 hip\u00f3tese de que as LICs sejam resistentes \u00e0 imunidade inata (em particular \u00e0s c\u00e9lulas NK). \u00c9 poss\u00edvel que a exposi\u00e7\u00e3o ao microambiente leuc\u00eamico impe\u00e7a a matura\u00e7\u00e3o funcional e a atividade antileuc\u00eamica das c\u00e9lulas imunes. Adicionalmente, a resist\u00eancia antitumoral ao n\u00edvel da LIC pode se dever \u00e0 defici\u00eancia de ligantes ao n\u00edvel da c\u00e9lula tumoral, sejam estes receptores ou mol\u00e9culas essenciais para a atua\u00e7\u00e3o das c\u00e9lulas efetoras. Nesse contexto, uma caracteriza\u00e7\u00e3o profunda da disfun\u00e7\u00e3o imune de c\u00e9lulas citot\u00f3xicas com papel antitumoral pode ser a base cient\u00edfica para o desenvolvimento de estrat\u00e9gias para restabelecer a imunidade antitumoral, especialmente para malignidades mieloides, doen\u00e7as raramente cur\u00e1veis com os tratamentos dispon\u00edveis.\n


\n\n1.\u00a0Identificar os mecanismos moleculares que reduzem a citotoxicidade de c\u00e9lulas imunes em neoplasias mieloides<\/b>
\nO foco da pesquisa \u00e9 a variabilidade molecular das c\u00e9lulas citot\u00f3xicas e seus mecanismos de evas\u00e3o imunol\u00f3gica na fisiopatologia das neoplasias mieloides. Pretende-se realizar mapeamento transcricional e imunofenot\u00edpico de c\u00e9lulas imunes presentes em modelos de neoplasias mieloproliferativas (NMP) e leucemia mieloide aguda (LMA) por meio de sequenciamento de RNA (single-cell RNA-seq) e citometria de fluxo multiparam\u00e9trica de pacientes com neoplasias mieloides e c\u00e9lulas prim\u00e1rias de modelos murinos leuc\u00eamicos quim\u00e9ricos. Esperamos que a caracteriza\u00e7\u00e3o robusta das c\u00e9lulas imunes inatas revele as vias de sinaliza\u00e7\u00e3o envolvidas na intera\u00e7\u00e3o NK:LIC e contribua para o desenvolvimento de estrat\u00e9gias capazes de restabelecer o efeito imune antitumoral em neoplasias mieloides.

\n\n\n2.\u00a0 Avaliar o impacto da citotoxicidade imune na resposta ao tratamento de neoplasias mieloides<\/b>
\n\nSer\u00e1 realizada a correla\u00e7\u00e3o da frequ\u00eancia, matura\u00e7\u00e3o e fun\u00e7\u00e3o NK com o estado de doen\u00e7a residual mensur\u00e1vel (DRM) em pacientes com leucemia mieloide cr\u00f4nica (LMC) tratados com inibidores de tirosina quinase (ITQ) e pacientes com LMA submetidos \u00e0 indu\u00e7\u00e3o\/consolida\u00e7\u00e3o. Na LMC, embora a vigil\u00e2ncia imunol\u00f3gica mediada por NK tenha sido relatada como preditor de sucesso da remiss\u00e3o livre de tratamento, n\u00e3o \u00e9 conhecida a rela\u00e7\u00e3o entre a cin\u00e9tica de quantifica\u00e7\u00e3o do BCR::ABL1 e a caracteriza\u00e7\u00e3o fenot\u00edpica e funcional destas c\u00e9lulas. Portanto, propomos investigar perfis citot\u00f3xicos diferenciais de pacientes com diferentes respostas aos ITQ. Na LMA, temos dados preliminares mostrando frequ\u00eancia reduzida de c\u00e9lulas NK citot\u00f3xicas, sendo que a correla\u00e7\u00e3o entre ativa\u00e7\u00e3o, inibi\u00e7\u00e3o e fun\u00e7\u00e3o de c\u00e9lulas imunes citot\u00f3xicas e a estratifica\u00e7\u00e3o de risco gen\u00e9tica bem como com a presen\u00e7a de DRM ser\u00e1 avaliada.

\n3.<\/strong> Identificar mecanismos funcionais e alvos do efeito do microambiente leuc\u00eamico que levam \u00e0 disfun\u00e7\u00e3o imune nas neoplasias mieloides<\/b>
\n\nA compreens\u00e3o das disfun\u00e7\u00f5es das subpopula\u00e7\u00f5es citot\u00f3xicas nas neoplasias mieloides requer investigar se o ambiente leuc\u00eamico impede diretamente a matura\u00e7\u00e3o das c\u00e9lulas imunes citot\u00f3xicas, resultando em diminui\u00e7\u00e3o da atividade antileuc\u00eamica. Essa hip\u00f3tese \u00e9 apoiada por dados preliminares gerados pelo grupo de Robert Welner (UAB, EUA) em sua an\u00e1lise do perfil de express\u00e3o g\u00eanica proveniente de dados p\u00fablicos (GSE109125) para comparar a assinatura IL-6\/STAT3 entre diferentes est\u00e1gios de matura\u00e7\u00e3o NK em c\u00e9lulas humanas e murinas. Curiosamente, verificou-se que a assinatura da transcri\u00e7\u00e3o de IL6\/STAT3 \u00e9 enriquecida no subconjunto NK produtor de citocinas imaturas em ambas as esp\u00e9cies, sugerindo que a ativa\u00e7\u00e3o desse eixo na leucemia pode conduzir ao desvio funcional. Em concord\u00e2ncia, o conjunto de dados de RNA-seq de c\u00e9lula \u00fanica (GSE116256) na medula \u00f3ssea de pacientes com LMA e volunt\u00e1rios saud\u00e1veis mostrou regula\u00e7\u00e3o negativa de genes associados \u00e0 matura\u00e7\u00e3o e citotoxicidade das c\u00e9lulas NK. Por meio da gera\u00e7\u00e3o de modelos leuc\u00eamicos quim\u00e9ricos de LMC, NMP e LMA (Bcr:Abl1, Jak2V617F e Flt-3\/Tet2, respectivamente), ou seja, modelos que preservem parcialmente o sistema imune dos receptores de c\u00e9lulas leuc\u00eamicas, observaremos as modifica\u00e7\u00f5es de c\u00e9lulas citot\u00f3xicas T e NK ap\u00f3s a exposi\u00e7\u00e3o \u00e0 leucemia por meio de caracteriza\u00e7\u00e3o fenot\u00edpica de frequ\u00eancia, matura\u00e7\u00e3o, receptores, citotoxicidade bem como citocinas do meio leuc\u00eamico (como IL-1\u03b2, IL-6, IL-10, TNF\u03b1). De posse desses dados, e, em conjunto com as vias de sinaliza\u00e7\u00e3o identificadas por an\u00e1lises de c\u00e9lula \u00fanica, a identifica\u00e7\u00e3o de potenciais mol\u00e9culas capazes de neutralizar o efeito prejudicial sobre o microambiente consiste em um objetivo sequencial.\n\n<\/div>\n
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A leucemia mieloide cr\u00f4nica (LMC) \u00e9 uma neoplasia mieloproliferativa tratada atualmente com inibidores de tirosinoquinase (ITQ), drogas de alto custo fornecidas pelo Sistema \u00danico de Sa\u00fade (SUS). A introdu\u00e7\u00e3o dos ITQs mudou a hist\u00f3ria natural da doen\u00e7a, diminuindo drasticamente as taxas de transforma\u00e7\u00e3o para fase bl\u00e1stica, aumentando a sobrevida dos pacientes, de uma taxa hist\u00f3rica de 10-20% para acima de 80%, resultando numa expectativa de vida atual semelhante \u00e0 da popula\u00e7\u00e3o normal. Por outro lado, o consequente aumento da preval\u00eancia da LMC gera um aumento progressivo do impacto econ\u00f4mico sobre o SUS. Al\u00e9m disso, o uso prolongado dos ITQ est\u00e1 associado a eventos adversos cr\u00f4nicos associados a redu\u00e7\u00e3o da qualidade de vida destes pacientes. Estudos recentes mostram que o tratamento com ITQ pode ser descontinuado em uma parcela significativa de pacientes que obt\u00eam resposta molecular profunda sustentada, o que representa uma oportunidade para redu\u00e7\u00e3o da toxicidade a longo prazo e do impacto econ\u00f4mico deste tratamento para o SUS. Entretanto, a remiss\u00e3o livre de tratamento a longo prazo ainda \u00e9 uma realidade para uma minoria dos pacientes, e n\u00e3o h\u00e1 at\u00e9 o momento defini\u00e7\u00e3o clara de biomarcadores que permitam predizer a chance de manuten\u00e7\u00e3o ou perda da resposta molecular ap\u00f3s a suspens\u00e3o do ITQ. Assim, esta proposta consiste em estudo de iniciativa dos investigadores, multic\u00eantrico, aberto, prospectivo, n\u00e3o randomizado, de \u00fanico bra\u00e7o para avalia\u00e7\u00e3o da efetividade e efici\u00eancia de um protocolo de descontinua\u00e7\u00e3o de ITQs no SUS, por meio da an\u00e1lise de: (1) var\u00e1veis cl\u00ednicas como tempo de remiss\u00e3o livre de terapia, cin\u00e9tica da resposta molecular do BCR-ABL1, seguran\u00e7a desta estrat\u00e9gia, qualidade de vida e custo-efetividade para os participantes bem como (2) da avalia\u00e7\u00e3o de biomarcadores possivelmente associados \u00e0 manuten\u00e7\u00e3o da resposta molecular maior sustentada tais como express\u00e3o de microRNAs e fen\u00f3tipo de c\u00e9lulas citot\u00f3xicas T e Natural Killer (NK). \t\t\t\t\t\t<\/div>\n\t\t\t\t<\/div>\n\t\t\t\t\t<\/div>\n\t\t<\/div>\n\t\t\t\t\t<\/div>\n\t\t<\/section>\n\t\t\t\t<\/div>\n\t\t","protected":false},"excerpt":{"rendered":"

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