Splicing<\/em> \u00e9 o processo, em c\u00e9lulas eucari\u00f3ticas, em que os intron s\u00e3o removidos do RNA precursor (pr\u00e9-mRNA) e os exons s\u00e3o justapostos para produ\u00e7\u00e3o do mRNA maduro. Este processo \u00e9 um componente chave na express\u00e3o g\u00eanica e perturba\u00e7\u00f5es em seu funcionamento levam a produ\u00e7\u00e3o de transcritos aberrantes e o surgimento doen\u00e7as.<\/p>\n Muta\u00e7\u00f5es som\u00e1ticas em v\u00e1rios componentes da maquinaria de splicing<\/em> foram recentemente descritas em diversos tipos de c\u00e2ncer. Nosso principal interesse \u00e9 investigar a consequ\u00eancia funcional da presen\u00e7a de muta\u00e7\u00f5es som\u00e1ticas em fatores de splicing<\/em>, assim como da express\u00e3o aberrante destes fatores em neoplasias hematol\u00f3gicas e tumores s\u00f3lidos. Para atingir nosso objetivo, fazemos uso de an\u00e1lise mutacional in silico<\/em>, de express\u00e3o (de genes mutados e selvagens) e silenciamento g\u00eanico (shRNA) mediados por retrov\u00edrus, bem como da edi\u00e7\u00e3o gen\u00f4mica (Crispr \/ Cas9) dos genes de interesse em c\u00e9lulas de linhagens tumorais e leuc\u00eamicas e, assim, avaliamos o efeito da express\u00e3o aberrante e das muta\u00e7\u00f5es em processos celulares por meio de ensaios funcionais in vitro<\/em> e in vivo<\/em>.<\/p>\n 1-<\/strong> Caracteriza\u00e7\u00e3o da quinase UHMK1 (KIS) na regula\u00e7\u00e3o do splicing<\/em> e seu papel na tumorig\u00eanese<\/p>\n Dados anteriores de nosso grupo sugerem o papel de Uhmk1 na diferencia\u00e7\u00e3o de c\u00e9lulas hematopoi\u00e9ticas. Nossa hip\u00f3tese \u00e9 que ao fosforilar seus alvos (fatores de splicing<\/em>), Uhmk1 afeta o splicing<\/em> alternativo e a express\u00e3o g\u00eanica de genes importantes para a diferencia\u00e7\u00e3o de c\u00e9lulas hematopoi\u00e9ticas. No momento, estamos investigando a rede regulat\u00f3ria de Uhmk1 por meio de abordagens de an\u00e1lise global da express\u00e3o g\u00eanica (RNA seq), atividade proteica (fosfoproteoma) e regula\u00e7\u00e3o do splicing<\/em> alternativo em c\u00e9lulas com modula\u00e7\u00e3o da express\u00e3o de Uhmk1. Al\u00e9m disso, avaliamos o efeito da superexpress\u00e3o e inibi\u00e7\u00e3o de Uhmk1 no splicing<\/em> e nos fen\u00f3tipos relacionados \u00e0 tumorig\u00eanese, como prolifera\u00e7\u00e3o, clonogenicidade, migra\u00e7\u00e3o, viabilidade e morte celular.<\/p>\n 2-<\/strong> Caracteriza\u00e7\u00e3o funcional das muta\u00e7\u00f5es do fator de splicing<\/em> 1 (SF1) identificadas em pacientes com c\u00e2ncer<\/p>\n O SF1 reconhece as regi\u00f5es 3′ dos introns durante as etapas iniciais da forma\u00e7\u00e3o do spliceossomo. Muta\u00e7\u00f5es som\u00e1ticas em SF1 foram descritas em um conjunto de pacientes com diferentes tipos de c\u00e2ncer. Por meio de an\u00e1lise in silico<\/em>, nosso grupo mapeou o espectro de muta\u00e7\u00f5es de SF1 em pacientes com c\u00e2ncer. Atualmente, estamos avaliando a consequ\u00eancia funcional da inibi\u00e7\u00e3o e superexpress\u00e3o de SF1, bem como o impacto de suas muta\u00e7\u00f5es no splicing<\/em> e nos fen\u00f3tipos relacionados \u00e0 tumorig\u00eanese de c\u00e9lulas tumorais.<\/p>\n 3-<\/strong> Caracteriza\u00e7\u00e3o de PIMREG na progress\u00e3o tumoral e resposta \u00e0 terapia de c\u00e9lulas de glioblastoma<\/p>\n Os gliomas s\u00e3o os tumores cerebrais mais comuns em adultos. Os pacientes com o subtipo mais agressivo, glioblastoma (GBM), t\u00eam uma sobrevida m\u00e9dia de 15 meses. PIMREG \u00e9 um marcador de prolifera\u00e7\u00e3o envolvido no controle do ciclo celular. Recentemente, mostramos que GBM exibe os n\u00edveis de express\u00e3o mais elevados de PIMREG entre todos os tipos de tumor analisados. Ademais, os n\u00edveis da prote\u00edna de PIMREG se acumulam em c\u00e9lulas de GBM expostas ao tratamento com agentes genot\u00f3xicos, sugerindo um poss\u00edvel papel desta prote\u00edna na resposta ao dano ao DNA (DDR). Nossa hip\u00f3tese \u00e9 que o PIMREG participa na DDR e, assim, contribui para a resist\u00eancia das c\u00e9lulas GBM ao tratamento quimioter\u00e1pico. Atualmente, estamos investigando o papel do PIMREG como um biomarcador da progress\u00e3o tumoral em gliomas e o papel de PIMREG no controle da prolifera\u00e7\u00e3o, replica\u00e7\u00e3o, resposta ao dano ao DNA e resist\u00eancia das c\u00e9lulas de GBM.<\/p>\n 4-<\/strong> Investiga\u00e7\u00e3o de oncogenes cooperativos para muta\u00e7\u00f5es IL7R em leucemias agudas<\/p>\n Muta\u00e7\u00f5es no gene do receptor da interleucina 7 (IL7R) resultam na ativa\u00e7\u00e3o constitutiva desse receptor e sua via de sinaliza\u00e7\u00e3o e s\u00e3o respons\u00e1veis pelo desenvolvimento de leucemias linfobl\u00e1sticas agudas (LLA). Este projeto tem como objetivo identificar altera\u00e7\u00f5es gen\u00e9ticas que cooperem com muta\u00e7\u00f5es IL7R para promover o fen\u00f3tipo maligno. Para este fim, linhagens de linf\u00f3citos pro-B murinos dependentes de IL3 (Ba\/F3) e portadoras de IL7R selvagem e mutadas, s\u00e3o transduzidas para expressar muta\u00e7\u00f5es adicionais de interesse. As c\u00e9lulas contendo as duas altera\u00e7\u00f5es desejadas s\u00e3o avaliadas, na presen\u00e7a e aus\u00eancia de IL3, quanto ao aumento no crescimento e ao fen\u00f3tipo maligno in vitro<\/em> e in vivo<\/em>.<\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":" Linha de pesquisa Splicing \u00e9 o processo, em c\u00e9lulas eucari\u00f3ticas, em que os intron s\u00e3o removidos do RNA precursor (pr\u00e9-mRNA) e os exons s\u00e3o justapostos para produ\u00e7\u00e3o do mRNA maduro. Este processo \u00e9 um componente chave na express\u00e3o g\u00eanica e perturba\u00e7\u00f5es em seu funcionamento levam a produ\u00e7\u00e3o de transcritos aberrantes e o surgimento doen\u00e7as. 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