{"id":184,"date":"2020-12-21T13:19:18","date_gmt":"2020-12-21T15:19:18","guid":{"rendered":"https:\/\/sites.usp.br\/lnct\/?page_id=184"},"modified":"2021-01-26T21:48:20","modified_gmt":"2021-01-26T23:48:20","slug":"financiamento","status":"publish","type":"page","link":"https:\/\/sites.usp.br\/lnct\/financiamento\/","title":{"rendered":"Financiamento"},"content":{"rendered":"
Financiamentos<\/div>\n
Em andamento<\/div>\n

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\nRegula\u00e7\u00e3o da homeostase proteica pela co-chaperona STI1 em c\u00e9lulas-tronco pluripotentes<\/strong>
\nProcesso:<\/strong> FAPESP 19\/00341-9
\nSPRINT\u2013S\u00e3o Paulo Researchers in International Collaboration \/ SPRINT \u2013 CALDO Consortium - University of Waterloo and Western University<\/em><\/span>
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Dados do financiamento<\/a>
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C\u00e9lulas pluripotentes t\u00eam o potencial de se diferenciar em todos os tipos celulares de um organismo e a compreens\u00e3o dos mecanismos que governam o status de pluripot\u00eancia \u00e9 crucial para a medicina regenerativa. Evid\u00eancias indicam o envolvimento do mecanismo de proteostase, regulado pela prote\u00edna induzida por choque t\u00e9rmico \/ prote\u00edna indut\u00edvel ao estresse 1 (STIP1) e seus ligantes, Hsp70 e Hsp90, na embriog\u00eanese e manuten\u00e7\u00e3o da pluripot\u00eancia de c\u00e9lulas-tronco embrion\u00e1rias (CTEs). Resultados promissores de um projeto de pesquisa, iniciado em um per\u00edodo sab\u00e1tico pela Dr. Lopes na University of Western Ontario, demonstram a capacidade do STIP1 na regula\u00e7\u00e3o dos principais fatores de pluripot\u00eancia de c\u00e9lulas-tronco. Com base nesses resultados preliminares, um componente cr\u00edtico para esses esfor\u00e7os colaborativos \u00e9 a gera\u00e7\u00e3o de v\u00e1rios modelos de camundongos almejando o gene STIP1. O grupo do Dr. Prado foi pioneiro no estudo da fun\u00e7\u00e3o do STIP1 na embriog\u00eanese de mam\u00edferos in vivo. Al\u00e9m disso, seu grupo recentemente demonstrou que a dele\u00e7\u00e3o de STIPI em camundongos \u00e9 letal para o embri\u00e3o, o que sugere que o STIP1 \u00e9 um fator essencial no est\u00e1gio inicial do desenvolvimento embrion\u00e1rio. V\u00e1rias linhagens de camundongos transg\u00eanicos para STIP1, expressando diferentes n\u00edveis de STIP1, est\u00e3o dispon\u00edveis e pesquisadores da Western s\u00e3o o \u00fanico grupo no mundo a manter a nova linhagem STIP1\u0094TPR1 gerada (expressando a isoforma truncada do STIP1). Essas linhagens de animais transg\u00eanicos s\u00e3o fundamentais para nossa proposta a qual visa compreender como o STIP1 e seus parceiros regulam a proteostase em c\u00e9lulas-tronco pluripotentes. Nossa hip\u00f3tese \u00e9 que o STIP1 \u00e9 um regulador chave da maquinaria de chaperonas Hsp90 e Hsp70 durante o desenvolvimento mediando a autorrenova\u00e7\u00e3o e a diferencia\u00e7\u00e3o de CTEs. Os nossos principais objectivos s\u00e3o: i) determinar se STIP1 regula os n\u00edveis de clientes e co-chaperonas necess\u00e1rios para o desenvolvimento embrion\u00e1rio; ii) Determinar se as altera\u00e7\u00f5es nos n\u00edveis STIP1 regulam a autorrenova\u00e7\u00e3o e a pluripot\u00eancia de CTEs; iii) Determinar os mecanismos pelos quais o aumento e \/ ou diminui\u00e7\u00e3o dos n\u00edveis de STIP1 regulam a resili\u00eancia das c\u00e9lulas-tronco embrion\u00e1rias. Para atingir esses objetivos, CTEs derivadas de blastocistos de camundongos transg\u00eanicos que expressam diferentes n\u00edveis de STIP1, ser\u00e3o usadas para ensaios de prolifera\u00e7\u00e3o celular, diferencia\u00e7\u00e3o, sobreviv\u00eancia, autorrenova\u00e7\u00e3o e forma\u00e7\u00e3o de corpos embrioides. Essa colabora\u00e7\u00e3o permitir\u00e1 que o Dr. Lopes continue a se beneficiar da participa\u00e7\u00e3o em um ambiente de pesquisa com um grupo consolidado que contribuir\u00e1 para estabelecer novas colabora\u00e7\u00f5es com potencial impacto nos Programas de P\u00f3s-gradua\u00e7\u00e3o de ambas as institui\u00e7\u00f5es, com visitas curtas de jovens estudantes e bolsistas a centros de pesquisa para desenvolver pesquisas avan\u00e7adas.<\/div>\n<\/div>\n

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\nProte\u00edna prion e seus ligantes: potenciais alvos para terapia baseada em c\u00e9lulas-tronco de glioblastoma<\/strong>
\nProcesso:<\/strong> FAPESP 18\/15557-4
\nApoio \u00e0 Pesquisa - Jovem Pesquisador<\/em><\/span>
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Dados do financiamento<\/a>
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Glioblastoma (GBM), a forma mais agressiva e frequente de tumores malignos cerebrais em adultos, cont\u00e9m uma subpopula\u00e7\u00e3o de c\u00e9lulas tumorais, denominadas c\u00e9lulas-tronco de GBM (CTGs), essenciais para manuten\u00e7\u00e3o do tumor, invas\u00e3o e resist\u00eancia \u00e0 terapia. Marcadores de membrana plasm\u00e1tica de CTGs funcionalmente relevantes apresentam potencial como alvo terap\u00eautico para tratamento dessa doen\u00e7a agressiva. Nosso grupo tem mostrado que a glicoprote\u00edna de membrana GPI-ancorada, prote\u00edna prion celular (PrPC) est\u00e1 enriquecida em CTGs e \u00e9 co-expressa com marcadores convencionais de CTGs. A perda-de-fun\u00e7\u00e3o de PrPC em CTGs resulta na inibi\u00e7\u00e3o da autorrenova\u00e7\u00e3o, prolifera\u00e7\u00e3o e capacidade de forma\u00e7\u00e3o de tumores. Prop\u00f5e-se que PrPC atue como prote\u00edna scaffold na superf\u00edcie celular, recrutando e organizando mol\u00e9culas em plataformas de sinaliza\u00e7\u00e3o com diferentes consequ\u00eancias biol\u00f3gicas. Diante desses achados, este estudo visa investigar o papel de PrPC como mol\u00e9cula chave na autorrenova\u00e7\u00e3o e diferencia\u00e7\u00e3o de CTGs atrav\u00e9s da modula\u00e7\u00e3o de plataformas de sinaliza\u00e7\u00e3o de vias associadas ao stemness e como alvo para terapia de GBM. O objetivo ser\u00e1 contemplado utilizando quatro paradigmas: 1) ensaios in vitro utilizando culturas prim\u00e1rias de c\u00e9lulas- tronco de GBM derivadas de pacientes para testar a fun\u00e7\u00e3o de PrPC e seus ligantes na biologia dessas c\u00e9lulas; 2) An\u00e1lise do transcriptoma de GSCs atrav\u00e9s de microarranjos de exons e sequenciamento de RNA para definir o padr\u00e3o de express\u00e3o de PrPC e seus parceiros, seus alvos e vias de sinaliza\u00e7\u00e3o positiva e negativamente reguladas; 3) Ensaios in vivo utilizando CTGs para alvejar PrPC, seus alvos e vias de sinaliza\u00e7\u00e3o relacionadas em combina\u00e7\u00e3o com temozolomida 4) Ensaios in vitro para testar os efeitos de ves\u00edculas extracelulares na aquisi\u00e7\u00e3o de fen\u00f3tipo neuronal em CTGs como terapia alternativa anti-GBM. Dessa forma, pretende-se utilizar o conceito scaffold de PrPC como uma alternativa para o desenvolvimento de novas estrat\u00e9gias para o tratamento do glioblastoma, al\u00e9m de demonstrar que PrPC pode atuar como um regulador chave na manuten\u00e7\u00e3o de stemness de CTG.<\/div>\n<\/div>\n

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Conclu\u00eddos<\/div>\n

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\nPapel da intera\u00e7\u00e3o STI1-PrPc na biologia de c\u00e9lulas tronco nos contextos fisiol\u00f3gico e neopl\u00e1sico<\/strong>
\nProcesso:<\/strong> FAPESP 07\/08410-2
\nApoio \u00e0 Pesquisa - Regular<\/em><\/span>
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Dados do financiamento<\/a>
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A co-chaperonina STI1 (\u2018stress inducible protein one\u2019) foi caracterizada pelo nosso grupo como ligante espec\u00edfico da prote\u00edna prion celular (PrPC), a isoforma normal da prote\u00edna relacionada \u00e0 doen\u00e7as neurodegenerativas. A intera\u00e7\u00e3o ente PrPC e STI1 \u00e9 capaz de modular a sobreviv\u00eancia e diferencia\u00e7\u00e3o neuronais. Al\u00e9m disso, PrPC desempenha uma fun\u00e7\u00e3o importante na biologia de c\u00e9lulas tronco neurais (NSCs) e dados preliminares do nosso grupo mostram que sua intera\u00e7\u00e3o com STI1 participa na auto-renova\u00e7\u00e3o (expans\u00e3o e manuten\u00e7\u00e3o) destas c\u00e9lulas. As NSCs al\u00e9m de estarem envolvidas com a neurog\u00eanese do sistema nervoso central adulto, podem originar ou controlar neoplasias cerebrais, particularmente gliomas, meduloblastomas e ependimonas. Sabe-se que STI1 \u00e9 secretada tanto por astr\u00f3citos normais quanto tumorais (linhagens de glioblastoma) e sua intera\u00e7\u00e3o com PrPC modula a prolifera\u00e7\u00e3o celular de glioblastoma humano. Interessantemente, estudos recentes in vivo mostram que as NSCs podem ser recrutadas para xenotransplantes de glioblastoma e que este evento est\u00e1 associado com redu\u00e7\u00e3o do tamanho do tumor e ao aumento da sobrevida dos animais. Diante desses dados torna-se aparente um poss\u00edvel envolvimento de STI1 na biologia de tumores cerebrais, uma vez que o bloqueio de sua intera\u00e7\u00e3o com PrPC e sua participa\u00e7\u00e3o na auto-renova\u00e7\u00e3o de NSCs poderiam modular a progress\u00e3o tumoral. Considerando-se que as NSCs constituem um modelo relevante para explorar a biologia de gliomas e para a triagem de novos agentes terap\u00eauticos, esse projeto tem como objetivo investigar a participa\u00e7\u00e3o de STI1 e PrPC na biologia de c\u00e9lulas tronco neurais de animais adultos e estudar uma poss\u00edvel rela\u00e7\u00e3o entre essas c\u00e9lulas com neoplasias cerebrais. Finalmente, cabe ainda ressaltar que a concretiza\u00e7\u00e3o desse projeto implantaria novas linhas de pesquisa no grupo: neurog\u00eanese, estudos de neoplasias associadas ao SNC (i.e, glioblastomas) e a rela\u00e7\u00e3o entre neurog\u00eanese e tumorig\u00eanese cerebral.<\/div>\n<\/div>\n

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\nFunctional role of cellular prion and its ligand Stress inducible protein 1 in adult neurogenesis<\/strong>
\nInternational Society for Neurochemistry: Committee for Aid and Education in Neurochemistry (CAEN) 2010<\/em>\n<\/div>\n

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\nEffect of STI1\/Hop peptide on tumoral stem cells from glioblastoma: a potential molecular determinant for cancer therapy<\/strong>
\nProcesso:<\/strong> CNPq 482824\/2011-5
\nChamada P\u00fablica Universal 14\/2011<\/em><\/span>
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\nContribui\u00e7\u00e3o da co-chaperonina STI1 no desenvolvimento murino: c\u00e9lulas tronco embrion\u00e1rias como modelo de estudo<\/strong>
\nProcesso:<\/strong> FAPESP 11\/13906-2
\nApoio \u00e0 Pesquisa - Jovem Pesquisador<\/em><\/span>
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Dados do financiamento<\/a>
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Stress inducible protein 1 foi originalmente identificada como uma co-chaperonina capaz de modular a atividade de prote\u00ednas de choque t\u00e9rmico (Hsps) de 70 e 90 kDa. No entanto, um grande n\u00famero de evid\u00eancias sugere que STI1 n\u00e3o \u00e9 apenas uma prote\u00edna adaptadora para manter Hsps unidas. A intera\u00e7\u00e3o de STI1 com in\u00fameros parceiros como membros da fam\u00edlia Hsps, fatores de transcri\u00e7\u00e3o, prote\u00edna prion (PrPC) entre outros, mostra sua versatilidade funcional. As diversas localiza\u00e7\u00f5es subcelulares de STI1 indicam que essa prote\u00edna pode formar complexos multiprot\u00e9icos no n\u00facleo, citoplasma e no meio extracelular, com diferentes atividades biol\u00f3gicas. Interessantemente, quando no espa\u00e7o extracelular, a forma sol\u00favel de STI1 \u00e9 capaz de interagir com PrPC, uma glicoprote\u00edna de membrana plasm\u00e1tica, e orquestrar importantes fen\u00f4menos biol\u00f3gicos relacionados ao desenvolvimento do sistema nervoso e plasticidade neural, como auto-renova\u00e7\u00e3o de progenitores neurais, controle de diferencia\u00e7\u00e3o e sobreviv\u00eancia neurais e consolida\u00e7\u00e3o da mem\u00f3ria. Recentes achados mostram STI1 envolvida na regula\u00e7\u00e3o do status pluripotente de c\u00e9lulas-tronco embrion\u00e1rias, sugerindo um papel para essa mol\u00e9cula na embriog\u00eanese. Diante desses dados que mostram in\u00fameras fun\u00e7\u00f5es biol\u00f3gicas associadas a STI1, e na tentativa de explorar o papel de STI1 no desenvolvimento de mam\u00edferos, um camundongo nocaute constitutivo, deficiente para o gene de STI1, foi gerado. Dados preliminares mostram que animais em homozigose a dele\u00e7\u00e3o de STI1 \u00e9 letal e leva \u00e0 m\u00e1-forma\u00e7\u00e3o embrion\u00e1ria que parece ocorrer entre o sexto e o d\u00e9cimo dia do desenvolvimento murino (E6.5 – E10.5), indicando assim que STI1 pode ser um fator indispens\u00e1vel no desenvolvimento de mam\u00edferos. Desta forma, o cultivo de c\u00e9lulas-tronco embrion\u00e1rias pluripotentes torna-se a abordagem mais adequada para estudarmos o mecanismo envolvido na letalidade de embri\u00f5es deficientes para STI1 no per\u00edodo inicial do desenvolvimento, pois \u00e9 o \u00fanico modelo que mimetiza o desenvolvimento do epiblasto in vitro com capacidade de contribuir para todas as c\u00e9lulas do tecido fetal, incluindo linhagem germinativa. Considerando-se que pouco se conhece a respeito da contribui\u00e7\u00e3o de STI1 para a manuten\u00e7\u00e3o de c\u00e9lulas-tronco embrion\u00e1rias e desenvolvimento embrion\u00e1rio, e baseando-se nos dados da literatura que mostram um papel central de STI1 em mecanismos que governam a plasticidade cerebral durante o desenvolvimento, o principal objetivo desta proposta \u00e9 investigar a fun\u00e7\u00e3o de STI1 no desenvolvimento embrion\u00e1rio murino utilizando como modelo c\u00e9lulas-tronco embrion\u00e1rias e avaliar a relev\u00e2ncia do seu principal parceiro, PrPC, nestes processos. Portanto, esse estudo contribuir\u00e1 para a elucida\u00e7\u00e3o das propriedades tr\u00f3ficas de STI1 sobre os mecanismos moleculares que regulam a prolifera\u00e7\u00e3o e\/ou a diferencia\u00e7\u00e3o de CTEs, acarretando na potencial aplica\u00e7\u00e3o desta mol\u00e9cula como uma ferramenta terap\u00eautica na medicina regenerativa.<\/div>\n<\/div>\n

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\nPrion diseases in Brazil: Subproject: Elucidating the biological role of prion protein and STI1 in the adult hippocampal neurogenesis<\/strong>
\nProcesso:<\/strong> CNPq 467566\/2014-3
\nChamada CNPq\/MS\/SCTIE\/DECIT No 27\/2014<\/em><\/span>

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\nEstudo da prote\u00edna prion na din\u00e2mica de m\u00f3dulos multiproteicos de sinaliza\u00e7\u00e3o associados a stemness de c\u00e9lulas de glioblastoma: seu papel como marcador funcional e potencial alvo terap\u00eautico<\/strong>
\nProcesso: FAPESP 2017\/20271-0
\nAux\u00edlio \u00e0 Pesquisa - Regular<\/em><\/span>
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Dados do financiamento<\/a>
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Glioblastoma (GBM), a forma mais agressiva e frequente de tumores malignos cerebrais em adultos, cont\u00e9m uma subpopula\u00e7\u00e3o de c\u00e9lulas tumorais, denominadas c\u00e9lulas-tronco de GBM (CTG), essenciais para manuten\u00e7\u00e3o do tumor, met\u00e1stase e resist\u00eancia \u00e0 terapia. Marcadores de membrana plasm\u00e1tica de CTG funcionalmente relevantes apresentam potencial como alvo terap\u00eautico para tratamento dessa doen\u00e7a agressiva. Nosso grupo tem mostrado que a glicoprote\u00edna de membrana GPI-ancorada, prote\u00edna prion (PrPC) est\u00e1 enriquecida em CTG e \u00e9 co-expressa com marcadores convencionais de CTG, como CD133. A perda-de-fun\u00e7\u00e3o de PrPC em CTG resulta na inibi\u00e7\u00e3o da autorrenova\u00e7\u00e3o, prolifera\u00e7\u00e3o e capacidade de forma\u00e7\u00e3o de tumores. V\u00e1rios ligantes j\u00e1 foram descritos para PrPC, incluindo prote\u00ednas da matriz extracelular e transmembrana, das quais algumas s\u00e3o funcionalmente relevantes para a biologia de CTG. Dos principais marcadores de CTG j\u00e1 descritos, CD133, CD44 e integrinas \u00b16 e \u00b17, interagem e\/ou compartilham com PrPC o mesmo microdom\u00ednio de membrana, sendo preferencialmente localizados em lipid rafts. Prop\u00f5e-se que PrPC atue como prote\u00edna scaffold na superf\u00edcie celular, recrutando e organizando mol\u00e9culas em plataformas de sinaliza\u00e7\u00e3o com diferentes consequ\u00eancias biol\u00f3gicas. Diante desses achados, este estudo visa investigar o papel de PrPC como mol\u00e9cula chave na manuten\u00e7\u00e3o do estado indiferenciado de CTG atrav\u00e9s da modula\u00e7\u00e3o de plataformas de sinaliza\u00e7\u00e3o de vias associadas ao stemness e como alvo para terapia de GBM. Para esse fim, estudos de perda-de-fun\u00e7\u00e3o de PrPC ser\u00e3o conduzidos pela t\u00e9cnica de CRISPR\/Cas9 em CTG. A express\u00e3o, distribui\u00e7\u00e3o na superf\u00edcie celular e tr\u00e1fego intracelular de potenciais mol\u00e9culas componentes da plataforma ser\u00e3o abordadas por imunofenotipagem, ensaios bioqu\u00edmicos, microscopia confocal e ensaios funcionais de autorrenova\u00e7\u00e3o e prolifera\u00e7\u00e3o. A participa\u00e7\u00e3o de PrPC e seus parceiros, membros da plataforma de sinaliza\u00e7\u00e3o, tamb\u00e9m ser\u00e1 avaliada em ensaios de resist\u00eancia \u00e0 quimioter\u00e1pico (temozolomida). Dessa forma, pretende-se utilizar o conceito scaffold de PrPC como uma alternativa para o desenvolvimento de novas estrat\u00e9gias para o tratamento do glioblastoma, al\u00e9m de demonstrar que PrPC pode atuar como um regulador chave da manuten\u00e7\u00e3o de stemness de CTG.
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