{"id":2051,"date":"2015-09-18T15:56:21","date_gmt":"2015-09-18T18:56:21","guid":{"rendered":"http:\/\/www.prp.usp.br\/?p=2051"},"modified":"2015-10-06T16:08:14","modified_gmt":"2015-10-06T19:08:14","slug":"grupo-investiga-genes-que-dao-celulas-tumorais-caracteristicas-de-celulas-tronco","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/sites.usp.br\/prp\/2051","title":{"rendered":"Grupo investiga genes que d\u00e3o \u00e0s c\u00e9lulas tumorais caracter\u00edsticas de c\u00e9lulas-tronco"},"content":{"rendered":"

Por Karina Toledo, da Ag\u00eancia FAPESP<\/em><\/p>\n

Pesquisadores do Instituto de Bioci\u00eancias da Universidade de S\u00e3o Paulo (IB-USP) est\u00e3o estudando um grupo de genes humanos que, quando expressos em tumores malignos, conferem \u00e0s c\u00e9lulas tumorais propriedades semelhantes \u00e0s de c\u00e9lulas-tronco, tornando-as mais agressivas e resistentes ao tratamento.<\/p>\n

Experimentos in vitro foram feitos com linhagens de meduloblastoma, o tipo de c\u00e2ncer cerebral mais comum em crian\u00e7as. Resultados recentes foram publicados nas revistas Stem Cells and Development e Cancer Science.<\/p>\n

\u201cEsses genes, quando expressos, n\u00e3o s\u00e3o simples marcadores de um pior progn\u00f3stico. Eles contribuem ativamente para a agressividade tumoral. S\u00e3o, portanto, alvos terap\u00eauticos a serem explorados\u201d, afirmou Oswaldo Keith Okamoto, professor do IB-USP e membro do Centro de Estudos do Genoma Humano e de C\u00e9lulas-Tronco (CEHG-CEL), um dos Centros de Pesquisa, Inova\u00e7\u00e3o e Difus\u00e3o (CEPIDs) apoiados pela FAPESP.<\/p>\n

O grupo coordenado por Okamoto tem se dedicado a investigar o papel de quatro genes que codificam fatores relacionados \u00e0 pluripot\u00eancia: OCT4, L1TD1, LIN28 e miR-367. Este \u00faltimo, em vez de uma prote\u00edna, codifica um microRNA (pequeno peda\u00e7o de RNA que n\u00e3o cont\u00e9m informa\u00e7\u00e3o para a produ\u00e7\u00e3o de prote\u00edna mas tem papel regulat\u00f3rio no genoma).<\/p>\n

De acordo com o pesquisador, esses quatro genes deveriam estar predominantemente expressos em c\u00e9lulas-tronco embrion\u00e1rias existentes na primeira semana ap\u00f3s a fecunda\u00e7\u00e3o.<\/p>\n

\u201cNesta fase, o embri\u00e3o \u00e9 formado por uma estrutura conhecida como blastocisto e, dentro dela, existe uma massa de c\u00e9lulas-tronco embrion\u00e1rias que expressam fatores relacionados \u00e0 pluripot\u00eancia importantes para essa etapa do desenvolvimento\u201d, explicou.<\/p>\n

No entanto, an\u00e1lises de bancos de dados de express\u00e3o revelaram que esses mesmos genes frequentemente encontram-se expressos em amostras de meduloblastoma, conferindo \u00e0s c\u00e9lulas tumorais algumas propriedades de c\u00e9lulas-tronco, como alta capacidade de autorrenova\u00e7\u00e3o (gerar novas c\u00e9lulas-tronco semelhantes) e de dissemina\u00e7\u00e3o pelo corpo.<\/p>\n

Estudos anteriores do grupo de Okamoto j\u00e1 haviam mostrado que a presen\u00e7a desse tipo de c\u00e9lula-tronco tumoral est\u00e1 correlacionada a uma menor sobrevida do paciente e a um maior risco de met\u00e1stase.<\/p>\n

\u201cDiversos estudos foram feitos nos \u00faltimos 15 anos para compreender o papel dessas c\u00e9lulas-tronco tumorais, que j\u00e1 foram observadas em diversos tipos de c\u00e2ncer, entre eles mama e pr\u00f3stata. Elas s\u00e3o relevantes do ponto de vista cl\u00ednico, pois s\u00e3o mais tumorig\u00eanicas, t\u00eam maior capacidade de autorrenova\u00e7\u00e3o, grande capacidade de se espalhar pelo corpo e colonizar s\u00edtios a dist\u00e2ncia e s\u00e3o mais resistentes ao tratamento\u201d, disse Okamoto.<\/p>\n

Segundo o pesquisador, ainda n\u00e3o se sabe ao certo como as c\u00e9lulas-tronco tumorais surgem. Existe a possibilidade de elas serem resultado da transforma\u00e7\u00e3o maligna de uma c\u00e9lula-tronco normal. Outra hip\u00f3tese \u00e9 a de que uma c\u00e9lula j\u00e1 maligna ganhe novas altera\u00e7\u00f5es gen\u00e9ticas que lhe conferem caracter\u00edsticas t\u00edpicas de c\u00e9lula-tronco.<\/p>\n

\u201cPara alguns tumores de origem embrion\u00e1ria, como \u00e9 o caso do meduloblastoma, acredita-se que ao longo do processo de matura\u00e7\u00e3o dos \u00f3rg\u00e3os alguns genes que est\u00e3o ativos nas c\u00e9lulas-tronco embrion\u00e1rias e deveriam ser desligados ao longo do desenvolvimento do embri\u00e3o, por algum motivo, n\u00e3o s\u00e3o. Isso impediria que essas c\u00e9lulas se diferenciassem de maneira adequada. Se elas se tornarem inst\u00e1veis geneticamente, podem dar origem a um tumor. \u00c9 uma hip\u00f3tese plaus\u00edvel\u201d, disse Okamoto.<\/p>\n

Experimentos<\/strong><\/p>\n

Durante o p\u00f3s-doutorado de M\u00e1rcia Cristina Teixeira dos Santos, realizado com Bolsa da FAPESP, foi investigado mais profundamente o papel do gene L1TD1.<\/p>\n

Usando uma t\u00e9cnica conhecida como RNA de interfer\u00eancia, que consiste em usar pequenas mol\u00e9culas de RNA n\u00e3o codificadoras de prote\u00ednas capazes de se ligar ao RNA mensageiro do gene-alvo e interromper sua express\u00e3o, o grupo silenciou em duas linhagens de meduloblastoma o L1TD1 para ver se o procedimento afetava alguma propriedade importante para a agressividade tumoral.<\/p>\n

Cerca de 48 horas ap\u00f3s o silenciamento, sem qualquer outro tipo de interven\u00e7\u00e3o, apenas 50% das c\u00e9lulas tumorais ainda permaneciam vi\u00e1veis. Ap\u00f3s 96 horas, cerca de 80% das c\u00e9lulas j\u00e1 estavam mortas.<\/p>\n

A capacidade de migra\u00e7\u00e3o e de invas\u00e3o celular, essencial para a gera\u00e7\u00e3o de met\u00e1stase, caiu para menos da metade nesse per\u00edodo. Tamb\u00e9m foi observada redu\u00e7\u00e3o nas taxas de prolifera\u00e7\u00e3o e na resist\u00eancia \u00e0 morte por apoptose (uma esp\u00e9cie de suic\u00eddio celular).<\/p>\n

Em outro ensaio, os pesquisadores observaram que o silenciamento do L1TD1 tornou as c\u00e9lulas tumorais mais sens\u00edveis ao tratamento com quimioter\u00e1picos. Uma dose que normalmente seria suficiente para matar 40% das c\u00e9lulas em cultura conseguiu matar cerca de 70% ap\u00f3s o procedimento.<\/p>\n

Na avalia\u00e7\u00e3o de Okamoto, por\u00e9m, o resultado mais interessante foi o obtido no ensaio de gera\u00e7\u00e3o de neuroesferas.<\/p>\n

\u201cQuando isolamos c\u00e9lulas-tronco neuronais normais e as cultivamos em laborat\u00f3rio, elas crescem formando estruturas conhecidas como neuroesferas. Normalmente, o mesmo acontece quando cultivamos as c\u00e9lulas-tronco tumorais de meduloblastoma. Mas, quando silenciamos o L1TD1, a capacidade de gerar as neuroesferas diminuiu cerca de 75%\u201d, contou o pesquisador.<\/p>\n

Estudos anteriores j\u00e1 haviam mostrado que, quanto maior \u00e9 a capacidade de c\u00e9lulas tumorais gerarem neuroesferas, mais agressivo \u00e9 o tumor e menor \u00e9 a sobrevida do paciente.<\/p>\n

\u201cObservamos ainda que o silenciamento do gene diminuiu a express\u00e3o de prote\u00ednas que s\u00e3o marcadores t\u00edpicos de c\u00e9lulas-tronco neuronais, como a CD133 e a nestina. Existe, portanto, uma correla\u00e7\u00e3o direta entre a express\u00e3o desse gene com a aquisi\u00e7\u00e3o de propriedades t\u00edpicas de c\u00e9lulas-tronco. Por infer\u00eancia, acreditamos que esse gene \u00e9 importante para a prolifera\u00e7\u00e3o do tumor e para a resist\u00eancia \u00e0s drogas quimioter\u00e1picas\u201d, disse Okamoto.<\/p>\n

Em outro trabalho, realizado durante o mestrado de Carolini Kaid D\u00e1vila, tamb\u00e9m com apoio da FAPESP, o foco foi o microRNA miR-367. Mas desta vez, em vez de silenciar o gene, os pesquisadores induziram uma superexpress\u00e3o.<\/p>\n

\u201cNas linhagens de meduloblastoma com as quais trabalhamos, o miR-367 \u00e9 pouco expresso. Silenci\u00e1-lo provavelmente n\u00e3o teria muito impacto. A superexpress\u00e3o, por outro lado, ajuda a ressaltar seu efeito e torn\u00e1-lo vis\u00edvel\u201d, explicou Okamoto.<\/p>\n

Para isso, o grupo injetou diretamente nas c\u00e9lulas tumorais mol\u00e9culas de microRNA sint\u00e9ticas que mimetizam a sequ\u00eancia de nucleot\u00eddeos encontrada no miR-367.<\/p>\n

\u201cEsse microRNA sint\u00e9tico tem a mesma sequ\u00eancia do original, mas algumas pequenas altera\u00e7\u00f5es qu\u00edmicas que tornam a mol\u00e9cula mais est\u00e1vel dentro da c\u00e9lula, ent\u00e3o ela permanece tempo suficiente para observarmos o efeito\u201d, explicou.<\/p>\n

O m\u00e9todo foi aplicado em quatro linhagens de meduloblastoma e em todas, em maior ou menor grau, foi observado aumento na prolifera\u00e7\u00e3o e na capacidade de invas\u00e3o de tecidos.<\/p>\n

Para Okamoto, no entanto, o resultado mais significativo foi novamente a capacidade de gera\u00e7\u00e3o de neuroesferas. \u201cVariou de linhagem para linhagem, mas em alguns casos chegou a dobrar. Essas neuroesferas expressavam os marcadores t\u00edpicos de c\u00e9lulas-tronco neuronais, como as prote\u00ednas CD133 e nestina\u201d, disse.<\/p>\n

O pesquisador ressalta que em nenhum dos trabalhos do grupo foi alterada a express\u00e3o de mais de um gene simultaneamente.<\/p>\n

\u201cModificar a express\u00e3o de um \u00fanico gene relacionado \u00e0 pluripot\u00eancia foi o suficiente para alterar significativamente o potencial agressivo do tumor. Portanto, acreditamos que interferir em L1TD1 ou qualquer outro desses seria uma boa estrat\u00e9gia para diminuir a resist\u00eancia a drogas e inibir recidivas tumorais\u201d, concluiu.<\/p>\n

O artigo Embryonic Stem Cell-Related Protein L1TD1 Is Required for Cell Viability, Neurosphere Formation, and Chemoresistance in Medulloblastoma<\/a> (DOI: 10.1089\/scd.2015.0052) pode ser lido por assinantes da Stem Cells and Development.<\/p>\n

O artigo miR-367 promotes proliferation and stem-like traits in medulloblastoma cells<\/a> (DOI: 10.1111\/cas.12733), pode ser lido por assinantes da Cancer Science.<\/p>\n

A mat\u00e9ria original est\u00e1 dispon\u00edvel no site da FAPESP<\/a>.<\/strong><\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"

Pesquisadores do IB-USP est\u00e3o estudando um grupo de genes humanos que, quando expressos em tumores malignos, conferem \u00e0s c\u00e9lulas tumorais propriedades semelhantes \u00e0s de c\u00e9lulas-tronco<\/p>\n","protected":false},"author":143,"featured_media":0,"comment_status":"closed","ping_status":"closed","sticky":false,"template":"","format":"standard","meta":{"footnotes":"","_links_to":"","_links_to_target":""},"categories":[6],"tags":[252,343,341,344,342],"class_list":["post-2051","post","type-post","status-publish","format-standard","hentry","category-noticias","tag-cancer","tag-celulas-tronco","tag-genes","tag-propriedades-embriao","tag-tumores"],"_links":{"self":[{"href":"https:\/\/sites.usp.br\/prp\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/2051","targetHints":{"allow":["GET"]}}],"collection":[{"href":"https:\/\/sites.usp.br\/prp\/wp-json\/wp\/v2\/posts"}],"about":[{"href":"https:\/\/sites.usp.br\/prp\/wp-json\/wp\/v2\/types\/post"}],"author":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/sites.usp.br\/prp\/wp-json\/wp\/v2\/users\/143"}],"replies":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/sites.usp.br\/prp\/wp-json\/wp\/v2\/comments?post=2051"}],"version-history":[{"count":1,"href":"https:\/\/sites.usp.br\/prp\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/2051\/revisions"}],"predecessor-version":[{"id":2052,"href":"https:\/\/sites.usp.br\/prp\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/2051\/revisions\/2052"}],"wp:attachment":[{"href":"https:\/\/sites.usp.br\/prp\/wp-json\/wp\/v2\/media?parent=2051"}],"wp:term":[{"taxonomy":"category","embeddable":true,"href":"https:\/\/sites.usp.br\/prp\/wp-json\/wp\/v2\/categories?post=2051"},{"taxonomy":"post_tag","embeddable":true,"href":"https:\/\/sites.usp.br\/prp\/wp-json\/wp\/v2\/tags?post=2051"}],"curies":[{"name":"wp","href":"https:\/\/api.w.org\/{rel}","templated":true}]}}