Em 2006, as unidades Escola de Enfermagem, Faculdade de Direito, Faculdade de Medicina, Faculdade de Saúde Pública e Instituto de Medicina Tropical perceberam a necessidade de trabalharem em conjunto para melhorar os processos administrativos e operacionais, pois, devido à localização distante da Cidade Universitária “Armando de Salles Oliveira” (CUASO), algumas demandas demoravam além das expectativas para serem atendidas. Assim, os dirigentes dessas Unidades iniciaram uma série de projetos compartilhados e de sucesso.
Em 16 de dezembro de 2008, o Conselho Universitário, em sessão, aprovou o Projeto de Descentralização Administrativa, proposto pela Reitoria da Universidade, implementado a partir da aprovação de alterações no Estatuto e no Regimento da Universidade, que contemplou a descentralização de algumas atividades para as unidades situadas fora da CUASO.
A linha mestra do Projeto passou pela transformação das existentes Prefeituras dos campi em Coordenadorias, dotadas de maior autonomia administrativa e decisória. Tais Coordenadorias eram órgãos da Reitoria, segundo o disposto no art. 34, VIII, do Estatuto da USP.
As unidades situadas na região central da Capital: Escola de Enfermagem, Faculdades de Medicina, Saúde Pública e Direito, e o Instituto de Medicina Tropical foram congregadas pela Coordenadoria do Quadrilátero Saúde/Direito (art. 4º, § 2º, do Estatuto).
A mencionada Coordenadoria era composta por um Conselho Gestor, que permanece na atual estrutura da Prefeitura, formado pelos Diretores de cada uma das Unidades de Ensino e Pesquisa mencionadas acima (art. 27-B, II, do Regimento Geral), por um docente de cada uma dessas Unidades, eleito por seus pares, com mandato de dois anos (art. 27-B, III, c/c art. 27, parágrafo único, do Regimento Geral), um representante discente de Pós-Graduação e um representante discente de Graduação, com mandatos de um ano, permitida uma recondução (art. 27-B, IV, c/c art. 27, parágrafo único, do Regimento Geral), além de um representante dos servidores técnico-administrativos, com mandato de dois anos (art. 27-B, V, c/c art. 27, parágrafo único, do Regimento Geral).
Em 2012, as Coordenadorias voltaram a ser designadas Prefeituras e a Coordenadoria do Quadrilátero Saúde/Direito, passou a se chamar Prefeitura USP do Quadrilátero Saúde/Direito, como dispõe o art. 1º da Resolução USP nº 6.061, de 27.02.2012.
Em 2019, o Instituto de Medicina Tropical tornou-se um centro especializado, ligado à Faculdade de Medicina.
