MicroRNAs em vesículas extracelulares na comunicação interórgãos na obesidade

A obesidade, definida como o desbalanço crônico entre consumo e gasto energético, acarretando no balanço energético positivo e, consequentemente, no acúmulo de lipídeos no tecido adiposo, é uma doença multifatorial, influenciada por fatores genéticos, ambientais e comportamentais. Apesar desses fatores modificáveis que influenciam a obesidade como sedentarismo e alimentação rica em gordura e açúcar há outros fatores de risco não modificáveis, como fatores genéticos ou ainda como indicam em estudos com animais, mecanismos epigenéticos programados in utero. Diversos estudos têm apontado os microRNAs, pequenos RNAs não codificantes, como importantes no desenvolvimento de obesidade, tanto adquirida por herança materna como induzida por uma dieta rica em gordura. E estudos com humanos e murinos, apontam que estratégias terapêuticas como o exercício físico aeróbio modulam microRNAs, circulantes e no tecido adiposo. Diante do exposto, utilizamos neste projeto o modelo de herança materna para estudar a participação dos microRNAs no desenvolvimento de obesidade. O treinamento aeróbio será utilizado para entendermos a participação dos microRNAs em estratégias que melhoram a obesidade. Espera-se que os resultados obtidos contribuam para o melhor entendimento dos mecanismos moleculares que levam à obesidade, e apontem microRNAs como alvos terapêuticos de intervenções terapêuticas na obesidade.

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Do ponto de vista terapêutico é possível realizar o tratamento à base de microRNAs utilizando duas estratégias: 1) reposição de microRNA(s) através de agentes miméticos de miRNAs (Figura A) e 2) inibição do microRNA(s) através de inibidores de microRNAs ou antimiRs (figura B). Ao longo do tempo, ambos miméticos e antimiRs sofreram modificações químicas ao arcabouço de nucleotídeo, visando resistência à degradação por RNAses presentes no soro e nos compartimentos celulares, principal desafio da terapêutica à base de RNA. No entanto, cabe ressaltar que os miméticos são mais desafiadores, pois as modificações podem levar à alteração da farmacodinâmica do microRNA, ou seja, perda de capacidade de silenciamento do RNAm alvo. Essa perda de eficácia está relacionada ao carregamento do miRNA no complexo de silenciamento. Deste modo, foram desenvolvidos métodos alternativos para aumentar a eficácia da entrega do miRNA para tratamento in vivo, como o encapsulamento de miméticos de miRNA em nanopartículas ou através de vetores virais como o vírus adeno-associado. Muitos fatores devem ser levados em consideração, como o melhor carreador, o melhor tipo de miRNA sintético, órgão alvo e forma de administração e os riscos da degradação da molécula. Com foco no desenvolvimento de terapias à base de microRNASs para o tratamento de doenças associadas à obesidade, como resistência à insulina e DHGNA e baseados em estudos prévios dos nossos laboratórios sobre microRNAs diferencialmente expressos nesses tecidos, temos utilizado microRNAs em vetores ou contidos em vesículas para o tratamento de animais obesos com diabetes e/ou doença hepática não alcoólica.