Linha de Pesquisa
Resposta a Proteínas Mal-Enoveladas (UPR) em doenças e no envelhecimento
Em 2013, foram estabelecidos os nove hallmarks do envelhecimento, entre eles a perda da homeostase proteica (proteostase). A proteostase engloba os processos moleculares responsáveis pelo controle da síntese, degradação e enovelamento de proteínas. Com o avançar da idade, ocorre um acúmulo de proteínas mal-enoveladas e a formação de agregados proteicos.
Utilizando o nematoide C. elegans, nosso grupo investiga uma via central relacionada à proteostase: A Resposta a Proteínas Mal-Enoveladas (UPR, na sigla em inglês para Unfolded Protein Response) do Retículo Endoplasmático (RE). Esse mecanismo é ativado em situações de “estresse do RE”, tais como o acúmulo de proteínas mal-enoveladas nessa organela, infecções virais ou alterações nos níveis de cálcio. O estresse do RE e a subsequente ativação da UPR são observados em várias doenças, incluindo a galactosemia classica. Em mamíferos,a UPR é mediada por três sensores de estresse: IRE1, PERK e ATF6. Destes, somente o IRE1 é conservado desde leveduras até humanos, e sua disfunção está ligada ao processo de envelhecimento em animais. Assim, nosso grupo estuda como a UPR é regulada durante o envelhecimento e em modelos de doenças.
O acúmulo de proteínas mal enoveladas no RE é detectado pelo domínio luminal da proteína transmembrana IRE1. Quando isto ocorre, um domínio endoribonuclease de IRE1, voltado para o citosol, promove o splicing do RNA mensageiro de XBP1, facilitando a tradução de XBP1 em sua forma funcional. Esta atua como um fator de transcrição no núcleo, ativando genes como chaperonas para mitigar o estresse do RE. Estudos recentes revelam que alterações na composição da membrana da organela, mesmo na ausência de proteínas mal-enoveladas no lúmen do RE, também podem desencadear a ativação desta via.
Regulação sistêmica da proteostase pelo sistema nervoso
Outro foco do nosso grupo é compreender como a UPR pode ser regulada de maneira não-autônoma. Trabalhos com C. elegans, sugerem que neurônios e células gliais podem sinalizar para a ativação da via em tecidos distais. Recentemente, descobrimos que a percepção olfativa de certas moléculas voláteis pode regular a UPR de forma não-autônoma e promover aumento da longevidade (De-Souza, Thompson & Taylor; 2023). Neste sentido, buscamos caracterizar novos reguladores dessa sinalização e entender o papel de células gliais na fisiologia do C. elegans.
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