Prof. Dr. Diego Luis Costa

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Linha de Pesquisa:

Estudo da regulação da resposta imune durante a tuberculose para identificação de alvos para estratégias de terapias direcionadas ao hospedeiro

1- Modulação da homeostasia de ferro em células do sistema imune e associação com a resistência do hospedeiro à tuberculose:

O ferro pode oscilar entre dois estados de oxidação: ferroso (Fe2+) ou férrico (Fe3+), o que lhe permite atuar como doador ou aceptor de elétrons em diversos processos metabólicos, sendo, portanto, um elemento essencial para todos os organismos vivos. A regulação dos níveis intracelulares de ferro em células do sistema imune é importante, entre outros fatores, para o balanço do status oxidativo da célula e regulação de atividade de enzimas que utilizam ferro como cofator, as quais podem intermediar alterações epigenéticas, regular a atividade de fatores de transcrição gênica bem como a tradução de RNA em proteínas. Sendo assim, muitas das atividades efetoras de células do sistema imune podem ser reguladas através de alterações nos níveis intracelulares de ferro. Da mesma maneira, a expressão de proteínas transportadoras de ferro ou de estocagem intracelular de ferro podem ser reguladas em resposta à ativação das células do sistema imune por citocinas pró ou anti-inflamatórias. Os transportadores ferrorpotina (transporta ferro para o meio extracelular) e DMT1 (transporta ferro para o meio intracelular) são expressos em células do sistema imune e sua expressão nessas células pode ser regulada em resposta à ativação por citocinas. Nosso grupo estuda o papel desempenhado por ferroportina e DMT1 na regulação da ativação de macrófagos e linfócitos T durante a resposta imune à infecção por M. tuberculoisis e as consequências para a patogênese da tuberculose.

 

2 – Envolvimento dos fatores de transcrição induzidos por hipóxia HIF1α e HIF2α na regulação da resposta imune à infecção por Mycobacterium tuberculosis:

Os fatores de transcrição conhecidos como Fatores Induzidos por Hipóxia (“Hypoxia Induced Factors” – HIF), que têm sua expressão controlada por níveis intracelulares de oxigênio e ferro de maneira pós-traducional, regulam principalmente o status do metabolismo energético celular, mas também estão intimamente associados à resposta inflamatória. Em particular, o fator HIF1α tem sido descrito como um importante regulador da ativação de macrófagos e células do sistema imune adaptativo, estando associado com o desenvolvimento de respostas pró-inflamatórias. A sinalização desencadeada pela atividade de HIF1α é essencial para o desenvolvimento de resposta imune a diversas doenças infecciosas, entre elas, a tuberculose. O papel do fator HIF2α tem sido associado em diversos estudos a processos anti-inflamatórios. Entretanto, a função de HIF2α em células do sistema imune não é tão bem caracterizada como a de HIF1α. Particularmente na tuberculose, as funções imunorreguladoras de HIF2α são desconhecidas. Nosso grupo estuda o papel desempenhado pela sinalização intracelular modulada por HIF2α na ativação de macrófagos durante a infecção por M. tuberculosis e investiga se há uma dicotomia entre as vias de HIF1α e HIF2α na regulação da resposta imune durante a tuberculose.

 

3 – Papel dos receptores de eferocitose Axl e MerTK na modulação da resposta imune à infecção por Mycobacterium tuberculosis e patogênese da tuberculose:

Eferocitose é o nome dado ao processo de apoptose de células apoptóticas. Os receptores acoplados a tirosina quinase TAM (Tyro3, Axl e MerTK) medeiam o reconhecimento por macrófagos de células com exposição de fosfatidilserina na face externa da membrana celular (fenômeno que ocorre em células em apoptose), o que induz o processo de fagocitose dessas células apoptóticas pelos macrófagos. Juntamente com a indução de eferocitose, a ativação dos receptores TAM promove sinalização intracelular que tem efeitos anti-inflamatórios ou que promovem respostas de reparação tecidual. Células infectadas por Mycobacterium tuberculosis que não conseguem controlar a replicação bacteriana podem morrer por processos necróticos ou apoptóticos. A modalidade de morte da célula infectada e os efeitos subsequentes tem papel importante na modulação da resposta imune e patogênese da doença, pois a morte necrótica promove destruição tecidual adjacente, inflamação e disseminação bacteriana ao passo que a morte apoptótica promove controle da replicação bacteriana. Axl e MerTK são os receptores TAM mais abundantemente expressos em macrófagos, a principal célula infectada por M. tuberculosis. O papel desempenhado pela sinalização através de Axl e MerTK na modulação da resposta imune à infecção por M. tuberculosis e patogênese da tuberculose é desconhecida. Nosso grupo tem estudado os mecanismos moleculares envolvidos na modulação da resposta do hospedeiro à infecção por M. tuberculosis bem como em modelos de coinfecção viral durante a tuberculose.

 

4 – Inibição da atividade da enzima heme oxigenase-1 (HO-1) como estratégia de terapia direcionada ao hospedeiro para o tratamento de tuberculose e doenças causadas por micobactérias

Nosso grupo demonstrou anteriormente que a inibição da atividade da enzima heme oxigenase-1 (HO-1) representa uma estratégia promissora de terapia direcionada ao hospedeiro para o tratamento da tuberculose (DOI: 10.1128/mBio.01675-16, DOI: 10.1038/s41385-020-00342-x, DOI: 10.1128/aac.01043-23), por otimizar a resposta protetora do hospedeiro durante o tratamento com antibióticos. No momento continuamos a desenvolver trabalhos colaborativos com o objetivo de investigar se esta estratégia pode também acelerar a cura de outras doenças causadas por infecções por micobactérias.

 

Publicações

ORCID: https://orcid.org/0000-0002-9440-2814

 

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Title: Professor Doctor
Laboratory: Immunobiology of Infectious Diseases, Room 128 (ICB-IV)
Phone: +55 (11) 3091-7382 / 2648-8260
Email: dlcosta@usp.br
Lattes CV: http://lattes.cnpq.br/3232670958870185
ResearchID: https://www.webofscience.com/wos/author/record/F-7168-2019
ORCID: https://orcid.org/0000-0002-9440-2814

 

 

Research Line:

Study of immune response regulation during tuberculosis to identify targets for host-directed therapy strategies

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1 – Modulation of iron homeostasis in immune system cells and its association with host resistance to tuberculosis:

Iron can oscillate between two oxidation states: ferrous (Fe²⁺) and ferric (Fe³⁺), allowing it to act as an electron donor or acceptor in various metabolic processes. Therefore, it is an essential element for all living organisms. The regulation of intracellular iron levels in immune cells is important for maintaining cellular oxidative balance and for the activity of iron-dependent enzymes, which can mediate epigenetic changes, regulate gene transcription factors, and influence RNA translation into proteins. Thus, many effector functions of immune cells can be modulated by changes in intracellular iron levels. Similarly, the expression of iron transport or storage proteins can be regulated in response to immune cell activation by pro- or anti-inflammatory cytokines. The transporters ferroportin (exports iron extracellularly) and DMT1 (imports iron intracellularly) are expressed in immune cells, and their expression can be regulated by cytokine activation. Our group studies the role of ferroportin and DMT1 in regulating macrophage and T lymphocyte activation during the immune response to Mycobacterium tuberculosis infection and the consequences for tuberculosis pathogenesis.

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2 – Involvement of hypoxia-induced transcription factors HIF1α and HIF2α in regulating the immune response to Mycobacterium tuberculosis infection:

Hypoxia-Induced Factors (HIFs), whose expression is post-translationally regulated by intracellular oxygen and iron levels, primarily control cellular energy metabolism but are also closely linked to inflammatory responses. HIF1α, in particular, has been described as a key regulator of macrophage and adaptive immune cell activation, associated with the development of pro-inflammatory responses. HIF1α signaling is essential for mounting immune responses against various infectious diseases, including tuberculosis. HIF2α, on the other hand, has been associated with anti-inflammatory processes in several studies, although its role in immune cells is less well characterized than HIF1α. Specifically in tuberculosis, the immunoregulatory functions of HIF2α remain unknown. Our group investigates the role of HIF2α-mediated intracellular signaling in macrophage activation during M. tuberculosis infection and explores the potential dichotomy between HIF1α and HIF2α pathways in regulating the immune response during tuberculosis.

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3 – Role of efferocytosis receptors Axl and MerTK in modulating the immune response to Mycobacterium tuberculosis infection and tuberculosis pathogenesis:

Efferocytosis refers to the process of clearing apoptotic cells. TAM (Tyro3, Axl, and MerTK) tyrosine kinase receptors mediate the recognition of phosphatidylserine exposed on the outer membrane of apoptotic cells by macrophages, triggering their phagocytosis. In addition to promoting efferocytosis, TAM receptor activation induces intracellular signaling with anti-inflammatory effects or tissue repair responses. M. tuberculosis-infected cells that fail to control bacterial replication may undergo necrosis or apoptosis. The mode of cell death significantly influences immune modulation and disease pathogenesis: necrosis leads to tissue damage, inflammation, and bacterial spread, while apoptosis helps control bacterial replication. Axl and MerTK are the most abundantly expressed TAM receptors in macrophages, the primary cells infected by M. tuberculosis. The role of Axl and MerTK signaling in modulating the immune response to M. tuberculosis infection and tuberculosis pathogenesis remains unknown. Our group investigates the molecular mechanisms involved in host response modulation to M. tuberculosis infection, including in models of viral coinfection during tuberculosis.

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4 – Inhibition of heme oxygenase-1 (HO-1) activity as a host-directed therapy strategy for treating tuberculosis and mycobacterial diseases:

Our group has previously demonstrated that inhibiting the activity of the enzyme heme oxygenase-1 (HO-1) is a promising host-directed therapy strategy for tuberculosis treatment (DOI: 10.1128/mBio.01675-16, 10.1038/s41385-020-00342-x, 10.1128/aac.01043-23), as it enhances the host’s protective response during antibiotic therapy. We are currently engaged in collaborative studies to investigate whether this strategy may also accelerate the cure of other diseases caused by mycobacterial infections.

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Publications

ORCID: https://orcid.org/0000-0002-9440-2814

 

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