Foi um estudo acadêmico organizado e conduzido por investigadores independentes com colaboração internacional pelo The George Institute, em Sidney, na Austrália e no Brasil pelo Hospital de Clinicas de Porto Alegre, possuiu um desenho quasi-fatorial, controlado e randomizado envolvendo um grupo de 2 braços de tratamento comparativos vinculados, com o objetivo de fornecer resposta a 4 perguntas chave em pacientes elegíveis para trombólise na fase aguda do AVCi. (1) A dose baixa (0,6mg/kg) de ativador do plasminogênio tecidual recombinante (rtPA) endovenoso proporciona benefícios equivalentes à dose preconizada do rtPA (0,9mg/kg); (2) O controle rigoroso da pressão arterial (alvo sistólico de 140-150mmHg) melhora o desfecho quando comparado com o valor recomendado nas diretrizes atuais (pressão arterial sistólica [PAS] alvo de 180mmHg); (3) A dose baixa de rtPA (0,6mg/kg) endovenoso reduz o risco de hemorragia intracraniana sintomática (HICs); (4) A combinação de controle rigoroso de pressão arterial e dose baixa do rtPA reduzem o risco de HICs. A randomização foi feita através de um sistema de internet desenvolvido pelo The George Institute, em Sidney, na Australia, estratificando pelo local e pelo tempo de início dos sintomas (<3h x menor ou igual 3h) e NIHSS (< 10 x menor ou igual 10) para assegurar o equilíbrio em fatores prognósticos chave. A maioria dos pacientes foram elegíveis para o braço de tratamento trombolítico, já que o critério de inclusão é a elegibilidade para o rtPA, mas somente uma proporção (~60%) dos pacientes com AVCi agudo foram previstos para terem uma PA elevada e assim serem elegíveis para o braço de tratamento da pressão.
Este estudo que foi conduzido totalmente independente da indústria farmacêutica, comparou duas doses diferentes de r-tPA (ou Alteplase), o medicamento trombolítico usado para o tratamento do AVC. O ensaio clínico foi publicado na New England Journal of Medicine e os resultados confirmaram a eficácia do trombolítico no tratamento do AVC, e mostraram que uma dose mais baixa do medicamento pode ser uma forma ainda mais segura de tratar, levando a menos as complicações hemorrágicas em alguns casos.
Resumidamente, os principais achados do estudo foram:
- Comparado com a dose padrão (0,9 mg/kg de peso), a dose reduzida (0,6 mg/kg de peso) levou a uma redução de aproximadamente 1/3 dos casos de complicações hemorrágicas (sangramentos no cérebro).
- Após 90 dias, houve uma redução no número de pacientes que faleceram de 10,3% com a dose convencional para 8,5% com dose reduzida de trombolítico.
- Esse benefício adicional em segurança com a dose reduzida só foi ofuscado por um pequeno aumento dos casos que permanecem com sequelas residuais do AVC em 3 meses. Desta forma, para cada 1000 pacientes tratados com a dose reduzida, 41 apresentaram mais sequelas residuais do AVC (ajuda para se vestir ou andar) em comparação com a dose padrão, porém 19 pessoas a menos morreram com esta dose reduzida. Por este motivo, a dose convencional (0,9 mg/kg) deve continuar sendo a mais utilizada na rotina.
- Um dos achados secundários do estudo foi que o risco de sangramento parece ser maior em pacientes que já estavam usando remédios antiplaquetários como a aspirina. Nestes casos, o uso da dose reduzida seria uma opção mais segura e com eficácia semelhante em relação a dose convencional.
O estudo está integrado à RNPAVC e dois pesquisadores da rede Octavio Pontes-Neto e Sheila Martins, que coordenaram o estudo no Brasil, foram incluídos entre os autores do estudo. Estes resultados podem ampliar a segurança e favorecer a administração do tratamento trombolítico para AVC no País, sobretudo dentro do SUS.
A segunda fase do estudo ENCHANTED foi finalizada em outubro de 2018 e os resultados foram apresentados no principal sessão do congresso americano de AVC (ISC 2019) em Honolulu, EUA em fevereiro de 2019 e simultaneamente serão publicados na revista THE LANCET.
Destaques da produção científica:
1: Yoshimura S, Lindley RI, Carcel C, Sato S, Delcourt C, Wang X, Chalmers J, Anderson CS; ENCHANTED Investigators. NIHSS cut point for predicting outcome in supra- vs infratentorial acute ischemic stroke. Neurology. 2018 Oct 30;91(18):e1695-e1701. doi: 10.1212/WNL.0000000000006437. Epub 2018 Sep 28. PubMed PMID: 30266885.
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2: Minhas JS, Wang X, Arima H, Bath PM, Billot L, Broderick JP, Donnan GA, Kim JS, Lavados PM, Lee TH, Martins SCO, Olavarría VV, Pandian JD, Pontes-Neto OM, Ricci S, Sato S, Sharma VK, Thang NH, Wang JG, Woodward M, Chalmers J, Anderson CS, Robinson TG; ENCHANTED Investigators. Lipid-Lowering Pretreatment and Outcome Following Intravenous Thrombolysis for Acute Ischaemic Stroke: A Post Hoc Analysis of the Enhanced Control of Hypertension and Thrombolysis Stroke Study Trial. Cerebrovasc Dis. 2018;45(5-6):213-220. doi: 10.1159/000488911. Epub 2018 Apr 27. PubMed PMID: 29705803.
Link: www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed
3: Wang X, Robinson TG, Lee TH, Li Q, Arima H, Bath PM, Billot L, Broderick J, Demchuk AM, Donnan G, Kim JS, Lavados P, Lindley RI, Martins SO, Olavarria VV, Pandian JD, Parsons MW, Pontes-Neto OM, Ricci S, Sharma VK, Thang NH, Wang JG, Woodward M, Anderson CS, Chalmers J; Enhanced Control of Hypertension and Thrombolysis Stroke Study (ENCHANTED) Investigators. Low-Dose vs Standard-Dose Alteplase for Patients With Acute Ischemic Stroke: Secondary Analysis of the ENCHANTED Randomized Clinical Trial. JAMA Neurol. 2017 Nov 1;74(11):1328-1335. doi: 10.1001/jamaneurol.2017.2286. PubMed PMID: 28973174; PubMed Central PMCID: PMC5822216.
Link: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5822216/?report=reader
4: Robinson TG, Wang X, Arima H, Bath PM, Billot L, Broderick JP, Demchuk AM, Donnan GA, Kim JS, Lavados PM, Lee TH, Lindley RI, Martins SCO, Olavarria VV, Pandian JD, Parsons MW, Pontes-Neto OM, Ricci S, Sato S, Sharma VK, Nguyen TH, Wang JG, Woodward M, Chalmers J, Anderson CS; ENCHANTED Investigators. Low- Versus Standard-Dose Alteplase in Patients on Prior Antiplatelet Therapy: The ENCHANTED Trial (Enhanced Control of Hypertension and Thrombolysis Stroke Study). Stroke. 2017;48(7):1877-83. doi: 10.1161/STROKEAHA.116.016274. Epub 2017 Jun 15. PubMed PMID: 28619989.
Link: https://www.ahajournals.org/doi/epub/10.1161/STROKEAHA.116.016274
5: Anderson CS, Robinson T, Lindley RI, Arima H, Lavados PM, Lee TH, Broderick JP, Chen X, Chen G, Sharma VK, Kim JS, Thang NH, Cao Y, Parsons MW, Levi C, Huang Y, Olavarría VV, Demchuk AM, Bath PM, Donnan GA, Martins S, Pontes-Neto OM, Silva F, Ricci S, Roffe C, Pandian J, Billot L, Woodward M, Li Q, Wang X, Wang J, Chalmers J; ENCHANTED Investigators and Coordinators. Low-Dose versus Standard-Dose Intravenous Alteplase in Acute Ischemic Stroke. N Engl J Med. 2016 Jun 16;374(24):2313-23. doi: 10.1056/NEJMoa1515510. Epub 2016 May 10. Erratum in: N Engl J Med. 2018 Apr 12;378(15):1465-1466. PubMed PMID: 27161018.
Link: https://www.nejm.org/doi/pdf/10.1056/NEJMoa1515510?articleTools=true
6: Huang Y, Sharma VK, Robinson T, Lindley RI, Chen X, Kim JS, Lavados P, Olavarría V, Arima H, Fuentes S, Nguyen HT, Lee TH, Parsons MW, Levi C, Demchuk AM, Bath PM, Broderick JP, Donnan GA, Martins S, Pontes-Neto OM, Silva F, Pandian J, Ricci S, Stapf C, Woodward M, Wang J, Chalmers J, Anderson CS; ENCHANTED investigators. Rationale, design, and progress of the ENhanced Control of Hypertension ANd Thrombolysis strokE stuDy (ENCHANTED) trial: An international multicenter 2 × 2 quasi-factorial randomized controlled trial of low- vs. standard-dose rt-PA and early intensive vs. guideline-recommended blood pressure lowering in patients with acute ischaemic stroke eligible for thrombolysis treatment. Int J Stroke. 2015 Jul;10(5):778-88. doi: 10.1111/ijs.12486. Epub 2015 Apr 2. PubMed PMID: 25832995.
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