Prof. Dr. Diego Luis Costa

 

Linha de Pesquisa:

Estudo da regulação da resposta imune durante a tuberculose para identificação de alvos para estratégias de terapias direcionadas ao hospedeiro

1- Modulação da homeostasia de ferro em células do sistema imune e associação com a resistência do hospedeiro à tuberculose:

O ferro pode oscilar entre dois estados de oxidação: ferroso (Fe2+) ou férrico (Fe3+), o que lhe permite atuar como doador ou aceptor de elétrons em diversos processos metabólicos, sendo, portanto, um elemento essencial para todos os organismos vivos. A regulação dos níveis intracelulares de ferro em células do sistema imune é importante, entre outros fatores, para o balanço do status oxidativo da célula e regulação de atividade de enzimas que utilizam ferro como cofator, as quais podem intermediar alterações epigenéticas, regular a atividade de fatores de transcrição gênica bem como a tradução de RNA em proteínas. Sendo assim, muitas das atividades efetoras de células do sistema imune podem ser reguladas através de alterações nos níveis intracelulares de ferro. Da mesma maneira, a expressão de proteínas transportadoras de ferro ou de estocagem intracelular de ferro podem ser reguladas em resposta à ativação das células do sistema imune por citocinas pró ou anti-inflamatórias. Os transportadores ferrorpotina (transporta ferro para o meio extracelular) e DMT1 (transporta ferro para o meio intracelular) são expressos em células do sistema imune e sua expressão nessas células pode ser regulada em resposta à ativação por citocinas. Nosso grupo estuda o papel desempenhado por ferroportina e DMT1 na regulação da ativação de macrófagos e linfócitos T durante a resposta imune à infecção por M. tuberculoisis e as consequências para a patogênese da tuberculose.

 

2 – Envolvimento dos fatores de transcrição induzidos por hipóxia HIF1α e HIF2α na regulação da resposta imune à infecção por Mycobacterium tuberculosis:

Os fatores de transcrição conhecidos como Fatores Induzidos por Hipóxia (“Hypoxia Induced Factors” – HIF), que têm sua expressão controlada por níveis intracelulares de oxigênio e ferro de maneira pós-traducional, regulam principalmente o status do metabolismo energético celular, mas também estão intimamente associados à resposta inflamatória. Em particular, o fator HIF1α tem sido descrito como um importante regulador da ativação de macrófagos e células do sistema imune adaptativo, estando associado com o desenvolvimento de respostas pró-inflamatórias. A sinalização desencadeada pela atividade de HIF1α é essencial para o desenvolvimento de resposta imune a diversas doenças infecciosas, entre elas, a tuberculose. O papel do fator HIF2α tem sido associado em diversos estudos a processos anti-inflamatórios. Entretanto, a função de HIF2α em células do sistema imune não é tão bem caracterizada como a de HIF1α. Particularmente na tuberculose, as funções imunorreguladoras de HIF2α são desconhecidas. Nosso grupo estuda o papel desempenhado pela sinalização intracelular modulada por HIF2α na ativação de macrófagos durante a infecção por M. tuberculosis e investiga se há uma dicotomia entre as vias de HIF1α e HIF2α na regulação da resposta imune durante a tuberculose.

 

3 – Papel dos receptores de eferocitose Axl e MerTK na modulação da resposta imune à infecção por Mycobacterium tuberculosis e patogênese da tuberculose:

Eferocitose é o nome dado ao processo de apoptose de células apoptóticas. Os receptores acoplados a tirosina quinase TAM (Tyro3, Axl e MerTK) medeiam o reconhecimento por macrófagos de células com exposição de fosfatidilserina na face externa da membrana celular (fenômeno que ocorre em células em apoptose), o que induz o processo de fagocitose dessas células apoptóticas pelos macrófagos. Juntamente com a indução de eferocitose, a ativação dos receptores TAM promove sinalização intracelular que tem efeitos anti-inflamatórios ou que promovem respostas de reparação tecidual. Células infectadas por Mycobacterium tuberculosis que não conseguem controlar a replicação bacteriana podem morrer por processos necróticos ou apoptóticos. A modalidade de morte da célula infectada e os efeitos subsequentes tem papel importante na modulação da resposta imune e patogênese da doença, pois a morte necrótica promove destruição tecidual adjacente, inflamação e disseminação bacteriana ao passo que a morte apoptótica promove controle da replicação bacteriana. Axl e MerTK são os receptores TAM mais abundantemente expressos em macrófagos, a principal célula infectada por M. tuberculosis. O papel desempenhado pela sinalização através de Axl e MerTK na modulação da resposta imune à infecção por M. tuberculosis e patogênese da tuberculose é desconhecida. Nosso grupo tem estudado os mecanismos moleculares envolvidos na modulação da resposta do hospedeiro à infecção por M. tuberculosis bem como em modelos de coinfecção viral durante a tuberculose.

 

4 – Inibição da atividade da enzima heme oxigenase-1 (HO-1) como estratégia de terapia direcionada ao hospedeiro para o tratamento de tuberculose e doenças causadas por micobactérias

Nosso grupo demonstrou anteriormente que a inibição da atividade da enzima heme oxigenase-1 (HO-1) representa uma estratégia promissora de terapia direcionada ao hospedeiro para o tratamento da tuberculose (DOI: 10.1128/mBio.01675-16, DOI: 10.1038/s41385-020-00342-x, DOI: 10.1128/aac.01043-23), por otimizar a resposta protetora do hospedeiro durante o tratamento com antibióticos. No momento continuamos a desenvolver trabalhos colaborativos com o objetivo de investigar se esta estratégia pode também acelerar a cura de outras doenças causadas por infecções por micobactérias.

 

Publicações

ORCID: https://orcid.org/0000-0002-9440-2814